La spectroscopie Raman dans les environnements conformes aux GMP : qualification, validation et mise en œuvre

La spectroscopie Raman est de plus en plus utilisée dans la fabrication pharmaceutique et dans la fabrication biopharmaceutique, car elle permet d'obtenir des informations en temps réel, en ligne ou in situ sur l'état du process, sans devoir recourir exclusivement à un prélèvement d'échantillons hors ligne. Dans les bioprocess en amont, par exemple, la spectroscopie Raman peut faciliter la compréhension des process, l'élaboration de stratégies d'alimentation et la mise à l'échelle en fournissant une vue spectrale en continu du bioréacteur. Dans d'autres applications réglementées, la spectroscopie Raman peut servir à la vérification des matières premières, à la surveillance des process ou à des flux de travail analytiques dans lesquels les données doivent être fiables, traçables et disponibles pour vérification. 

C'est précisément pour cette raison que l'installation dans un environnement conforme aux bonnes pratiques de fabrication (GMP) nécessite davantage qu'une simple liste de contrôle classique pour l'installation d'instruments. La question ne se limite pas à savoir si l'analyseur, la sonde, les câbles à fibre optique et les logiciels sont correctement installés. La question la plus importante est de savoir si l'ensemble du système de mesure est adapté à l'usage auquel il est destiné, si les données générées sont fiables et si les responsabilités sont clairement définies entre le fournisseur, l'intégrateur de systèmes et l'utilisateur soumis à la réglementation. 

Le défi pratique réside dans le fait que les GMP sont souvent abordées de manière très générique. Les utilisateurs peuvent entendre des termes tels que : IQ, OQ, PQ, Part 11, Annex 11, validation, qualification, intégrité des données, GAMP, ASTM E2500 et USP <1058>, sans pour autant savoir exactement ce qu'ils signifient dans le contexte d'un système Raman de technologie analytique de process (PAT). Cet article a pour objectif de combler cette lacune. Il explique les enjeux, les éléments qui font généralement entrer une installation Raman dans le champ d'application des GMP, les cadres réglementaires pouvant s'appliquer, ainsi que la documentation que l'on peut normalement attendre du fournisseur de l'analyseur Raman, par opposition à ce qui doit être défini et approuvé par le fabricant pharmaceutique. 

Le point le plus important est aussi le plus simple : la conformité aux GMP n'est pas une simple étiquette apposée sur un analyseur. Il s'agit du résultat d'une mise en œuvre documentée et fondée sur les risques, s'inscrivant dans le cadre d'un process, d'un site et d'un système qualité bien définis. 

Un système Raman n'est pas automatiquement soumis aux exigences GMP du simple fait qu'il se trouve dans un site pharmaceutique. L'applicabilité des GMP dépend de l'usage prévu. Si la mesure Raman est utilisée uniquement dans le cadre d'études de faisabilité préliminaires, de recherche ou d'exploration de process, le niveau de qualification formelle peut être différent de celui d'un système utilisé dans la fabrication commerciale. En revanche, si les résultats de mesure influencent le contrôle des process, les décisions relatives aux lots, l'évaluation de la qualité des produits, la stratégie de mise sur le marché, la validation des process ou les dossiers réglementaires, le système est beaucoup plus susceptible de relever du champ d'application réglementé du système de qualité pharmaceutique de l'utilisateur. 

Cette distinction est essentielle tant pour les fournisseurs que pour les utilisateurs. Deux analyseurs Raman identiques peuvent être soumis à des exigences de conformité différentes selon leur utilisation. Un analyseur peut aider les chercheurs en développement dans un laboratoire où les données sont de nature exploratoire. Un autre analyseur peut être connecté à un réacteur conforme aux GMP, transférer des données spectrales vers une plateforme PAT et fournir des résultats de modélisation qui sont examinés par les équipes d'exploitation, de Science et Technologie de la Fabrication (MSAT) ou de qualité. Le matériel peut être très similaire, mais le contexte de conformité est différent, car l'utilisation prévue, le flux de données et l'impact sur la qualité du produit sont différents. 

L'importance réglementaire s'accroît souvent lorsque le système Raman s'inscrit dans une stratégie PAT plus large. Les applications PAT sont conçues pour améliorer la compréhension et la maîtrise des process grâce à des mesures effectuées en temps réel des paramètres critiques de process et de qualité (CPP et CQA). Lorsque les données Raman sont utilisées de cette manière, l'installation doit être considérée non seulement comme un équipement d'analyse, mais aussi comme un élément d'un système de surveillance des process, de gestion des données et d'aide à la décision. 

La première question à se poser dans le cadre d'un projet d'installation d'un système Raman conforme aux GMP ne devrait donc pas être "cet instrument est-il conforme aux GMP ?" mais plutôt :

• Quelle est l'utilisation prévue de ce système Raman ?
• Quelles décisions seront prises à partir de ses données ?
• Quels risques pourraient survenir si la mesure, le modèle ou l'ensemble de données était erroné, indisponible ou non fiable ? 

Il n'existe pas de norme mondiale unique relative aux GMP, qui soit spécifique à la spectroscopie Raman. En revanche, un projet Raman est généralement évalué en tenant compte à la fois des exigences réglementaires, des documents d'orientation, des procédures de l'entreprise et des cadres de validation fondés sur les risques. La combinaison appropriée dépend de la zone géographique, du type de produit, du niveau de criticité du process, de l'architecture du système et de l'utilisation prévue. 

• Aux États-Unis – Les réglementations et les recommandations de la Food and Drug Administration (FDA) peuvent s'appliquer, notamment 21 CFR Parts 210 et 211 relatives à la fabrication des médicaments, 21 CFR Part 11 en cas d'utilisation de dossiers électroniques ou de signatures électroniques, ainsi que les recommandations FDA PAT pour le développement, la fabrication et l'assurance qualité des produits pharmaceutiques innovants.
• En Europe – l'l'Annexe 15 des GMP de l'UE s'applique directement à la qualification et à la validation, tandis que l'Annexe 11 s'applique lorsque des systèmes informatisés sont utilisés dans le cadre des activités relevant des GMP.
• Pour les organisations internationales – il peut également être nécessaire de tenir compte des recommandations PIC/S et des réglementations locales. 

Les cadres sectoriels permettent ensuite de traduire les attentes réglementaires en approches de projet concrètes :

• ASTM E2500 – propose une approche fondée sur la science et l'évaluation des risques pour la spécification, la conception et la vérification des systèmes de fabrication pharmaceutiques et biopharmaceutiques.
• ICH Q10– décrit le cadre du système de qualité pharmaceutique qui soutient la gestion du cycle de vie, le contrôle des modifications, l'amélioration continue et le maintien de l'état validé tout au long de l'exploitation commerciale.
• ICH Q14– fournit des orientations pour l'élaboration de procédures analytiques et la gestion de leur cycle de vie, y compris des approches fondées sur la science et l'évaluation des risques, pertinentes pour les méthodes PAT et l'élaboration de modèles chimiométriques.
• ISPE GAMP 5 – est largement utilisé pour la validation des systèmes informatisés et la gestion de leur cycle de vie.
• USP <1058> – est souvent utilisé pour la qualification des instruments d'analyse et fournit des indications concernant l'adéquation à l'usage prévu.

Ces cadres sont complémentaires plutôt que mutuellement exclusifs. Une installation Raman peut inclure ces trois éléments :

• Qualification de l'instrument
• Vérification du système de fabrication 
• Validation du cycle de vie du logiciel

Le système qualité propre à l'utilisateur reste l'élément déterminant. Une entreprise pharmaceutique internationale peut disposer de plans directeurs de validation spécifiques à chaque site, de procédures opérationnelles standard (SOP), de modèles d'évaluation des risques, de normes d'intégrité des données et de processus de qualification des fournisseurs. Un fournisseur peut fournir de la documentation et des éléments techniques à l'appui, mais c'est à l'utilisateur soumis à la réglementation qu'il revient de déterminer quel cadre s'applique et comment il est mis en œuvre au niveau local. 

Les cadres sectoriels, les chapitres de pharmacopées et les documents d'orientation sur le cycle de vie analytique permettent de traduire les exigences réglementaires en approches de mise en œuvre concrètes pour les applications PAT et de la spectroscopie Raman :

La spectroscopie Raman peut sembler familière aux équipes de validation, car il s'agit d'une technologie analytique. Cependant, à l'instar de nombreuses installations de spectroscopie de process (PAT), la mise en œuvre de la spectroscopie Raman implique souvent un périmètre de qualification et de validation plus large que celui d'un instrument de laboratoire classique. La chaîne de mesure comprend généralement l'analyseur, les composants optiques, les sondes Raman, le cheminement des fibres optiques, l'interface de process, le logiciel, les routines d'étalonnage, les fichiers de modèles, le transfert de données, les contrôles d'accès des utilisateurs et, parfois, des liaisons avec des plateformes d'automatisation ou de données. 

Une deuxième différence réside dans le rôle du traitement et de l'interprétation des données spectrales. Dans de nombreuses applications Raman, la valeur commerciale ne provient pas directement du spectre brut lui-même, mais de la manière dont les informations spectrales sont transformées en informations exploitables sur les process. Cela peut impliquer des étapes simples de traitement des données, telles que la correction de la ligne de base, la normalisation, le calcul de l'aire des pics ou les comparaisons spectrales, ainsi que des modèles chimiométriques ou prédictifs plus avancés. Par exemple, dans la fabrication biopharmaceutique, la technologie Raman est souvent utilisée pour obtenir des informations telles que les concentrations en glucose et en lactate, la densité cellulaire viable, les tendances des métabolites, les indicateurs d'état du process ou d'autres attributs critiques du process. La valeur principale réside dans ces informations dérivées plutôt que dans l'inspection visuelle du spectre seul.

Lorsque les informations obtenues sont utilisées dans un contexte de GMP, l'approche de traitement des données s'inscrit dans le cadre des discussions relatives à la conformité. Les considérations relatives à la validation peuvent donc s'étendre au-delà du matériel de l'analyseur pour inclure l'utilisation prévue de la méthode d'analyse, le prétraitement spectral, le contrôle des versions du modèle ou de l'algorithme le cas échéant, les critères d'acceptation, la gestion des modifications et la surveillance continue des performances.

Une troisième différence réside dans le fait que les systèmes Raman peuvent fonctionner en continu. La génération continue de données modifie la manière dont les équipes abordent l'intégrité des données, leur révision, leur stockage et l'analyse des tendances. Cela soulève également des questions pratiques concernant la nature exacte du dossier GMP, le logiciel servant de système d'enregistrement, les modalités d'archivage des données, les personnes habilitées à modifier les paramètres de configuration, ainsi que la gestion des écarts en cas de défaillance de la communication ou du transfert de données. 

Cela ne signifie pas pour autant que la spectroscopie Raman ne soit pas adaptée aux environnements GMP. Au contraire, cela explique pourquoi il est si important d'adopter une approche de mise en œuvre claire, fondée sur les risques et axée sur la responsabilité. 

Les technologies à usage unique sont désormais largement utilisées dans la fabrication pharmaceutique et biopharmaceutique, notamment lors du développement des procédés, de la mise à l'échelle et de la production commerciale de produits biologiques. L'adoption croissante des bioréacteurs à usage unique a soulevé de nouvelles questions concernant la qualification, la validation et la gestion du cycle de vie des systèmes Raman dans les environnements GMP. La spectroscopie Raman est souvent intégrée aux plateformes de bioréacteurs à usage unique via des interfaces optiques dédiées, conçues pour permettre une surveillance en temps réel sans compromettre la stérilité.

L'un des principaux avantages des technologies à usage unique réside dans le fait que certaines activités traditionnellement réalisées par le fabricant, telles que la validation du nettoyage et certains aspects de la qualification de la stérilisation, sont réduites ou transférées à des fournisseurs qualifiés. Cela permet de simplifier la mise en œuvre, de réduire les efforts de validation, de raccourcir les délais de déploiement et de diminuer les risques de contamination par rapport aux systèmes réutilisables classiques.

Cependant, la technologie à usage unique n'élimine pas les responsabilités liées aux GMP. Elle modifie simplement la répartition de certaines de ces responsabilités. L'utilisateur soumis à la réglementation reste chargé de vérifier que les composants fournis sont adaptés à l'usage prévu, d'assurer une surveillance appropriée des fournisseurs et de s'assurer que la documentation applicable est disponible au sein du dossier global de conformité aux GMP.

Pour les installations Raman, les activités de qualification et de validation doivent prendre en compte l'ensemble de la chaîne de mesure, notamment :

• L'analyseur
• La sonde
• L'interface optique
• Le logiciel
• Les flux de données
• Tout modèle chimiométrique associé

D'autres considérations relatives aux GMP peuvent inclure :

• Les certifications des matériaux fournies par les fournisseurs
• Les certificats de conformité
• La documentation relative à la stérilisation
• Les évaluations des substances extractibles et lixiviables, le cas échéant
• La gestion du cycle de vie des changements de composants

Les principes fondamentaux des GMP restent donc inchangés. L'utilisation prévue, l'évaluation des risques, la qualification, la validation, l'intégrité des données, le contrôle des modifications et la gestion du cycle de vie restent indispensables, que le système Raman soit déployé sur une plateforme de process en acier inoxydable ou à usage unique. La principale différence réside dans le fait que les technologies à usage unique peuvent alléger certaines charges liées à la validation, tout en renforçant l'importance de la qualification des fournisseurs et de la documentation fournie par ces derniers.

La conformité aux GMP repose sur la mise en œuvre complète du système – non sur l'instrument seul.

• Fournit l'équipement
• Fournit la documentation
• Apporte son soutien à la qualification

• Définit l'usage prévu
• Approuve la stratégie de validation
• Assure le maintien de l'état validé

Aucun fournisseur ne peut rendre une installation pharmaceutique conforme aux GMP par simple déclaration. Un fournisseur peut fournir une plateforme prête à l'emploi conforme aux GMP, des contrôles de conception documentés, une documentation produit, un accompagnement à la qualification et des preuves techniques. Le fournisseur peut également mettre à disposition du personnel de maintenance formé et un accompagnement spécifique au projet. Cependant, l'utilisateur soumis à la réglementation reste responsable de démontrer que l'ensemble du système est adapté à l'usage prévu dans le cadre de son process et de son système qualité. 

Ce point est souvent la principale source de malentendus dans le cadre d'un projet. Les utilisateurs peuvent se demander si l'analyseur est certifié GMP, si la documentation IQ/OQ fournie par le fournisseur est suffisante, ou si un logiciel conforme à Part 11 rend automatiquement l'ensemble de l'installation conforme. Ces questions sont compréhensibles, mais elles reflètent une idée fausse. La conformité aux GMP ne se résume pas à un simple certificat délivré par un fournisseur. Il s'agit d'un état de contrôle documenté portant sur les équipements, les logiciels, les procédures, le personnel, les données et l'utilisation des processus. 

Le fournisseur est responsable de la conception, des performances et de la documentation du système Raman qu'il fournit. Cela comprend généralement les spécifications du produit, les exigences d'installation, les limites d'utilisation, les informations d'étalonnage, la documentation logicielle et les consignes de maintenance. En fonction du fournisseur et de la portée du projet, des documents d'accompagnement relatifs à la qualification, tels que des dossiers IQ/OQ, des protocoles de requalification ou des évaluations des enregistrements électroniques et des signatures électroniques, peuvent également être disponibles. 

L'utilisateur soumis à la réglementation reste responsable de définir l'usage prévu du système Raman et de déterminer comment les données générées seront utilisées au sein du process de fabrication. Cela inclut la validation des exigences, l'évaluation des risques liés à la qualité des produits, la définition des procédures, la formation du personnel, la gestion des contrôles d'accès, la validation des écarts et le maintien de l'état validé tout au long du cycle de vie du système.

La qualification doit être proportionnée à l'utilisation prévue et au risque lié au système. Un système Raman utilisé pour des travaux de développement non soumis aux GMP peut ne pas nécessiter la même charge de documentation qu'un système Raman utilisé pour assurer le contrôle des process conformes aux GMP. Dans une installation réglementée, cependant, la qualification suit généralement une logique de cycle de vie qui relie les exigences, les risques, la conception, l'installation, la configuration, les performances et le contrôle continu. 

Le point de départ est le document URS (spécification des exigences de l'utilisateur). L'URS doit décrire ce que l'utilisateur attend du système Raman, quelles fonctions relèvent des GMP, quelles interfaces sont importantes, quelles données doivent être conservées, qui doit y avoir accès et quelles attentes en matière de performances doivent être démontrées. La documentation fournie par le fournisseur peut faciliter ce travail, mais l'URS doit être établi, vérifié et approuvé par l'utilisateur. 

L"évaluation des risques permet ensuite de déterminer l'ampleur des efforts de qualification justifiés. Par exemple, une fonction qui se contente d'afficher une tendance à des fins de suivi de l'état d'un processus peut présenter un niveau de criticité de validation différent de celui d'une sortie de modèle utilisée pour ajuster le débit d'alimentation dans un processus GMP. Une interface de transfert de données utilisée pour créer des enregistrements GMP peut nécessiter davantage d'attention qu'une fonction d'exportation non critique destinée à une analyse exploratoire. Cette approche fondée sur les risques permet de concentrer les efforts de validation sur la sécurité des patients, la qualité des produits et l'intégrité des données, plutôt que sur des tests de faible valeur. 

• Qualification de l'installation (IQ) – vérifie que le système livré est bien présent, correctement installé et adapté à son environnement d'exploitation. L'IQ peut inclure la vérification de l'identité de l'analyseur, du cheminement des sondes et des fibres optiques, de la version logicielle, des paramètres de configuration clés, des conditions environnementales, des utilités, de l'état d'étalonnage et de la documentation pertinente. Le fournisseur peut fournir les exigences d'installation et la documentation IQ, et aider à mettre en œuvre ou à soutenir ces activités. L'utilisateur doit approuver le protocole, évaluer les écarts et conserver les preuves de qualification au sein de son système qualité.

• Qualification de fonctionnement (OQ) – vérifie que le système fonctionne comme prévu. Pour un système Raman, l'OQ peut porter sur le fonctionnement de base de l'instrument, les commandes d'activation du laser, l'acquisition spectrale, la sélection des voies de sonde, l'accès des utilisateurs, le comportement de la piste d'audit, le transfert de données, le chargement des modèles, les fonctions d'alarme ou de diagnostic, ainsi que les fonctions de rapport ou d'exportation. Les protocoles fournis par le fournisseur peuvent s'avérer utiles, mais ils doivent être examinés à la lumière de l'utilisation prévue par l'utilisateur et des procédures en vigueur sur le site.

• Qualification de la performance (PQ) – démontre que le système fonctionne de manière fiable pour le process, le produit et l'application concernés. En spectroscopie Raman, la PQ est très spécifique à l'application. Le fournisseur peut apporter son aide pour la stratégie de mesure, le développement de l'application ou le dépannage, mais c'est au fabricant qu'il revient d'approuver les preuves spécifiques au process. La PQ peut inclure la confirmation que les performances de mesure, les résultats du modèle, l'alignement du prélèvement d'échantillons, la gamme de fonctionnement et l'approche d'analyse des données sont adaptés dans des conditions de fabrication réelles ou représentatives.

La qualification ne s'arrête pas à la mise en service. Un système Raman conforme aux GMP doit rester dans un état contrôlé. Toute modification apportée au logiciel, aux fichiers de modèles, à la configuration des sondes, aux routines d'étalonnage, aux interfaces réseau, aux procédures d'exploitation ou à l'usage prévu doit faire l'objet d'une évaluation dans le cadre du contrôle des modifications. Un examen périodique, une maintenance préventive, un réétalonnage ou une requalification peuvent s'avérer nécessaires en fonction des procédures de l'utilisateur et de son évaluation des risques. 

La réponse à cette question concrète posée par le client devrait être claire : que fournira le fabricant, et que devrons-nous encore faire nous-mêmes ? En règle générale, les fournisseurs d'équipements fournissent la documentation nécessaire pour comprendre, installer, configurer et entretenir un système Raman. Selon le fournisseur, l'application et la portée du projet, une documentation supplémentaire d'aide à la validation peut également être disponible.

En ce qui concerne les offres liées à la gestion des données Raman et aux logiciels, l'assistance disponible peut inclure la documentation relative à l'IQ/OQ ou à la re-OQ, les questionnaires relatifs à Part 11, les évaluations des enregistrements électroniques et des signatures électroniques, ainsi que d'autres documents d'aide à la validation. Ces documents doivent être considérés comme un soutien aux travaux de qualification et de validation du client, et non comme un substitut à son agrément GMP. Lorsqu'un document ne fait pas partie de la livraison standard, la page doit indiquer clairement qu'il peut être fourni sur demande, sous réserve de la configuration du produit et de la portée du projet. 

Si les fournisseurs d'équipements peuvent fournir de la documentation, une expertise technique et une assistance en matière de qualification, la responsabilité réglementaire relative à la conformité aux GMP incombe toujours au fabricant pharmaceutique. Les fournisseurs peuvent aider les utilisateurs à comprendre les capacités du système, les exigences d'installation et la documentation de qualification disponible, mais ils ne déterminent pas la manière dont le système de mesure sera utilisé au sein d'un process de fabrication spécifique.

Les activités telles que la définition de l'usage prévu, l'approbation des stratégies de validation, la gestion du contrôle des modifications, l'établissement des procédures d'exploitation et le maintien de l'état validé relèvent de la responsabilité de l'utilisateur soumis à la réglementation. Cette distinction est fondamentale pour la mise en œuvre des GMP et s'applique quelle que soit la technologie spécifique ou le fournisseur concerné.

Comprendre ces limites dès le début d'un projet permet de définir des attentes réalistes en matière de documentation et contribue à rendre le processus de qualification et de validation plus efficace.

L'intégrité des données est essentielle pour toute installation Raman conforme aux GMP, car les systèmes Raman génèrent des enregistrements numériques. Ceux-ci peuvent inclure des spectres bruts, des spectres traités, des résultats de modélisation, des données de diagnostic, des pistes d'audit, des enregistrements de configuration, des rapports et des fichiers exportés. Si ces enregistrements sont utilisés dans le cadre d'activités conformes aux GMP, l'utilisateur doit être en mesure de démontrer qu'ils sont attribuables, lisibles, contemporains, originaux ou conformes à l'original, exacts, complets, cohérents, durables et disponibles conformément aux procédures applicables. 

La capacité logicielle est nécessaire mais non suffisante. Une plateforme logicielle Raman peut prendre en charge la gestion des utilisateurs, les autorisations, les pistes d'audit, le stockage des données, le transfert de données et les flux de travail liés aux dossiers électroniques. Ces fonctionnalités aident l'utilisateur à mettre en place une solution conforme. Toutefois, l'utilisateur doit les configurer et les exploiter correctement. Les comptes utilisateurs, les niveaux d'accès, les règles relatives aux mots de passe, la stratégie de sauvegarde, la stratégie d'archivage, les revues périodiques, les procédures opérationnelles standard (SOP) et la formation sont tous gérés au sein du système qualité de l'utilisateur. 

Les interfaces nécessitent une attention particulière. Lorsque les résultats Raman sont transmis à un système SNCC, SCADA, LIMS, à un système d'archivage ou à une plateforme PAT, le périmètre de validation doit préciser quel système fait office de système de référence, quelles données doivent être conservées, si le transfert est automatique ou manuel, comment les défaillances sont détectées et comment les enregistrements sont rapprochés. Si les résultats Raman sont utilisés pour déclencher des actions au niveau du process, l'évaluation des risques doit prendre en compte à la fois la fiabilité des mesures et celle du transfert des données. 

• ASTM International — ASTM E2500-25 : Guide normalisé pour la spécification, la conception et la vérification des systèmes et équipements de fabrication pharmaceutiques et biopharmaceutiques
• BioPhorum – Lignes directrices sur l'interopérabilité et l'évolutivité PAT
• BioPhorum – Feuille de route PAT
• eCFR – 21 CFR Part 11 : Dossiers électroniques ; Signatures électroniques
• Commission européenne – Annexe 11 des GMP de l'UE : Systèmes informatisés
• Commission européenne – Annexe 15 des GMP de l'UE : Qualification et validation
• Pharmacopée européenne (Ph. Eur.) 5.25 – Technologie analytique de process – Direction européenne de la qualité des médicaments et des soins de santé (EDQM)
• FDA – PAT : Un cadre pour le développement, la fabrication et l'assurance qualité innovants dans le secteur pharmaceutique
• ICH – ICH Q10 : Système de qualité pharmaceutique
• ICH – ICH Q14 : Élaboration des méthodes d'analyse
• USP – USP <1037> Technologie analytique de process : Théorie et pratique
• USP – USP <1058> Qualification des instruments d'analyse
• Organisation mondiale de la santé (OMS) – Bonnes pratiques de fabrication (GMP)